Background: Membrane heat shock protein 70 (mHsp70) is indicative of high-risk tumors and serves as a tumor-specific target for natural killer (NK) cells stimulated with Hsp70 peptide (TKD) and Interleukin(IL)-2. Radiochemotherapy (RCT), mHsp70-targeting NK cells, and programmed death(PD)-1 inhibition were combined to improve the efficacy of tumor-specific immune cells in a non-small cell lung carcinoma (NSCLC) patient.
Patient: Following simultaneous RCT (64.8 Gy), a patient with inoperable NSCLC (cT4, cN3, cM0, stage IIIb) was treated with 4 cycles of autologous ex vivo TKD/IL-2-activated NK cells and the PD-1 antibody nivolumab as a second-line therapy. Blood samples were taken for immunophenotyping during the course of therapy.
Results: Adoptive transfer of ex vivo TKD/IL-2-activated NK cells after RCT combined with PD-1 blockade is well tolerated and results in superior overall survival (OS). No viable tumor cells but a massive immune cell infiltration in fibrotic tissue was detected after therapy. Neither tumor progression nor distant metastases were detectable by CT scanning 33 months after diagnosis. Therapy response was associated with significantly increased CD3-/NKG2D+/CD94+ NK cell counts, elevated CD8+ to CD4+ T cell and CD3-/CD56bright to CD3-/CD56dim NK cell ratios, and significantly reduced regulatory T cells (Tregs) in the peripheral blood.
Conclusion: A combined therapy consisting of RCT, mHsp70-targeting NK cells, and PD-1 antibody inhibition is well tolerated, induces anti-tumor immunity, and results in long-term tumor control in one patient with advanced NSCLC. Further, randomized studies are necessary to confirm the efficacy of this combination therapy.
Hintergrund: Membran-Hsp70 (mHsp70) ist ein Biomarker für aggressive Tumoren, der als tumorspezifische Erkennungsstruktur für Hsp70-Peptid-(TKD-)/IL-2-aktivierte NK-Zellen dient. Radiochemotherapie (RCT), Hsp70-spezifische NK-Zellen und PD1-Inhibition wurden kombiniert, um die Effizienz tumorspezifischer Immuneffektorzellen in einem Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC zu steigern.
Patient: Nach simultaner RCT (64,8 Gy) und 4‑maliger Behandlung mit ex vivo TKD-/IL-2-aktivierten, autologen NK-Zellen wurde der Patient mit inoperablem NSCLC (cT4, cN3, cM0, Stadium IIIb) mit dem PD-1-Antikörper Nivolumab als Zweitlinientherapie behandelt. Blutproben für die Immuntypisierung wurden während des gesamten Therapieverlaufs gewonnen.
Ergebnisse: Der adoptive Transfer von ex vivo TKD-/IL-2-aktivierten NK-Zellen nach RCT kombiniert mit einer PD-1-Blockade war gut verträglich und führte zu einem signifikant verlängerten Gesamtüberleben. Nach Therapie waren keine vitalen Tumorzellen, aber eine massive Infiltration von NK- und T‑Zellen im fibrotischen Tumorgewebe nachweisbar. Im letzten CT, 33 Monate nach Diagnosestellung, waren weder Tumorprogress noch Fernmetastasen nachweisbar. Das Tumoransprechen war mit einem signifikanten Anstieg von CD3−/NKG2D+/CD94+-NK-Zellen, erhöhten CD8+/CD4+-T-Zell und CD3−/CD56bright/CD3−/CD56dim-NK-Zellverhältnissen und mit signifikant reduzierten Zahlen an regulatorischen T‑Zellen im peripheren Blut assoziiert.
Schlussfolgerung: Eine Kombinationstherapie bestehend aus RCT, Hsp70-aktivierten NK-Zellen und PD-1-Inhibition ist gut verträglich, induziert antitumorale Immunantworten und führt zu einem signifikant verlängerten Gesamtüberleben in einem Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC. Weitere randomisierte Studien sind notwendig, um den Wert dieser Kombinationstherapie zu bestätigen.
Keywords: Adoptive NK cell transfer; Immune checkpoint inhibition; Lung cancer; Membrane Hsp70; Radiotherapy.