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Nat Commun. 2018 Dec 7;9(1):5235. doi: 10.1038/s41467-018-07552-9.

Cyclin A2/E1 activation defines a hepatocellular carcinoma subclass with a rearrangement signature of replication stress.

Bayard Q1,2,3,4, Meunier L1,2,3,4, Peneau C1,2,3,4, Renault V5, Shinde J1,2,3,4, Nault JC1,2,3,4,6,7, Mami I1,2,3,4, Couchy G1,2,3,4, Amaddeo G8,9, Tubacher E5, Bacq D10, Meyer V10, La Bella T1,2,3,4, Debaillon-Vesque A11, Bioulac-Sage P12,13, Seror O1,14, Blanc JF11,12, Calderaro J8,15, Deleuze JF5,10, Imbeaud S1,2,3,4, Zucman-Rossi J16,17,18,19,20, Letouzé E21,22,23,24.

Author information

1
INSERM, UMR-1162, Génomique Fonctionnelle des Tumeurs Solides, Equipe Labellisée Ligue Contre le Cancer, Institut Universitaire d'Hématologie, Paris, 75010, France.
2
Université Paris Descartes, Labex Immuno-Oncology, Sorbonne Paris Cité, Faculté de Médecine, Paris, 75006, France.
3
Université Paris 13, Sorbonne Paris Cité, Unité de Formation et de Recherche Santé, Médecine, Biologie Humaine, Bobigny, 93017, France.
4
Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, Paris, 75013, France.
5
Laboratory for Bioinformatics, Fondation Jean Dausset - CEPH, Paris, 75010, France.
6
Liver unit, Hôpital Jean Verdier, Hôpitaux Universitaires Paris-Seine-Saint-Denis, Assistance-Publique Hôpitaux de Paris, APHP, Bondy, 93140, France.
7
Unité de Formation et de Recherche Santé Médecine et Biologie Humaine, Université Paris 13, Communauté d'Universités et Etablissements Sorbonne Paris Cité, Bobigny, 93017, France.
8
Inserm, U955, Team 18, Université Paris-Est Créteil, Faculté de Médecine, Créteil, 94010, France.
9
Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Service d'Hépatologie, CHU Henri Mondor, Créteil, 94010, France.
10
Centre National de Recherche en Génomique Humaine, CEA, Evry, 91000, France.
11
Service Hépato-Gastroentérologie et Oncologie Digestive, Hôpital Haut-Lévêque, Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux, Bordeaux, 33076, France.
12
Université Bordeaux, Bordeaux Research in Translational Oncology, Bordeaux, 33076, France.
13
Service de Pathologie, Hôpital Pellegrin, Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux, Bordeaux, 33000, France.
14
Radiology Department, Jean Verdier Hospital, Hôpitaux Universitaires Paris-Seine-Saint-Denis, APHP, Bondy, 93140, France.
15
Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Département de Pathologie, Hôpital Henri Mondor, Créteil, 94010, France.
16
INSERM, UMR-1162, Génomique Fonctionnelle des Tumeurs Solides, Equipe Labellisée Ligue Contre le Cancer, Institut Universitaire d'Hématologie, Paris, 75010, France. jessica.zucman-rossi@inserm.fr.
17
Université Paris Descartes, Labex Immuno-Oncology, Sorbonne Paris Cité, Faculté de Médecine, Paris, 75006, France. jessica.zucman-rossi@inserm.fr.
18
Université Paris 13, Sorbonne Paris Cité, Unité de Formation et de Recherche Santé, Médecine, Biologie Humaine, Bobigny, 93017, France. jessica.zucman-rossi@inserm.fr.
19
Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, Paris, 75013, France. jessica.zucman-rossi@inserm.fr.
20
Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hopital Européen Georges Pompidou, 75015, Paris, France. jessica.zucman-rossi@inserm.fr.
21
INSERM, UMR-1162, Génomique Fonctionnelle des Tumeurs Solides, Equipe Labellisée Ligue Contre le Cancer, Institut Universitaire d'Hématologie, Paris, 75010, France. eric.letouze@inserm.fr.
22
Université Paris Descartes, Labex Immuno-Oncology, Sorbonne Paris Cité, Faculté de Médecine, Paris, 75006, France. eric.letouze@inserm.fr.
23
Université Paris 13, Sorbonne Paris Cité, Unité de Formation et de Recherche Santé, Médecine, Biologie Humaine, Bobigny, 93017, France. eric.letouze@inserm.fr.
24
Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, Paris, 75013, France. eric.letouze@inserm.fr.

Abstract

Cyclins A2 and E1 regulate the cell cycle by promoting S phase entry and progression. Here, we identify a hepatocellular carcinoma (HCC) subgroup exhibiting cyclin activation through various mechanisms including hepatitis B virus (HBV) and adeno-associated virus type 2 (AAV2) insertions, enhancer hijacking and recurrent CCNA2 fusions. Cyclin A2 or E1 alterations define a homogenous entity of aggressive HCC, mostly developed in non-cirrhotic patients, characterized by a transcriptional activation of E2F and ATR pathways and a high frequency of RB1 and PTEN inactivation. Cyclin-driven HCC display a unique signature of structural rearrangements with hundreds of tandem duplications and templated insertions frequently activating TERT promoter. These rearrangements, strongly enriched in early-replicated active chromatin regions, are consistent with a break-induced replication mechanism. Pan-cancer analysis reveals a similar signature in BRCA1-mutated breast and ovarian cancers. Together, this analysis reveals a new poor prognosis HCC entity and a rearrangement signature related to replication stress.

PMID:
30531861
PMCID:
PMC6286353
DOI:
10.1038/s41467-018-07552-9
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