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Eur J Hum Genet. 2018 Feb;26(2):287-292. doi: 10.1038/s41431-017-0007-0. Epub 2017 Dec 18.

CHARGE syndrome: a recurrent hotspot of mutations in CHD7 IVS25 analyzed by bioinformatic tools and minigene assays.

Author information

1
Service de Génétique, Centre de Référence Anomalies du Développement de l'Ouest, CHU Poitiers, France.
2
EA3808 CiMoTheMA Université Poitiers, Poitiers, France.
3
Service de génétique, Centre de Référence Anomalies du Développement, Hospices Civils de Lyon et INSERM U1028, CNRS UMR5292, Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon, GENDEV Team, Université Claude Bernard Lyon 1, Bron, France.
4
Service de Pédiatrie Générale, Hôpital Necker Enfants-Malades, AP-HP, Paris, France.
5
Département de Génétique, Hôpital Universitaire Necker-Enfants Malades, AP-HP, Institut Imagine, UMR-1163 INSERM-Université Paris Descartes, Paris, France.
6
Center for Human Genetics, Cliniques universitaires St Luc, Université catholique de Louvain, Brussels, Belgium.
7
Département de Génétique Médicale, Hôpital Arnaud de Villeneuve, CHU Montpellier, France.
8
Sorbonne Universités, UPMC Univ Paris 06, INSERM UMR_S938, Centre de Recherche Saint Antoine and AP-HP, Hôpitaux Universitaires Paris Est, Hôpital Trousseau, Service d'Explorations Fonctionnelles Endocriniennes, Paris, France.
9
Service de Génétique Médicale, GH Pellegrin, CHU Bordeaux, France.
10
Département de Génétique Médicale, Institut National d'Hygiène, Centre de Génomique Humaine, Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat, Mohammed V University in Rabat, Rabat, Morocco.
11
Service de Génétique Médicale, CHU Estaing, Clermont-Ferrand, France.
12
Service de Génétique Clinique Guy Fontaine - Hôpital Jeanne de Flandre, CHRU Lille, France.
13
Département Génétique & Procréation, Hôpital Couple-Enfant, CHU Grenoble, France.
14
Service de Génétique Médicale, Hôpital Purpan, CHU Toulouse, France.
15
CHU Bicêtre, Unité de Génétique Médicale and UMR-1169, Inserm, Le Kremlin Bicêtre, France.
16
Clinique de médecine néonatale, Hôpital Jeanne de Flandre, CHU Lille, France.
17
Département de génétique médicale, Hôpital Robert Debré, APHP, Paris, France.
18
Département de Génétique Médicale, Hôpital d'enfants de la Timone, Marseille, France.
19
Department of Molecular and Cellular Biochemistry, University of Kentucky, Lexington, USA.
20
Service de Génétique, Centre de Référence Anomalies du Développement de l'Ouest, CHU Poitiers, France. frederic.bilan@univ-poitiers.fr.
21
EA3808 CiMoTheMA Université Poitiers, Poitiers, France. frederic.bilan@univ-poitiers.fr.

Abstract

CHARGE syndrome is a rare genetic disorder mainly due to de novo and private truncating mutations of CHD7 gene. Here we report an intriguing hot spot of intronic mutations (c.5405-7G > A, c.5405-13G > A, c.5405-17G > A and c.5405-18C > A) located in CHD7 IVS25. Combining computational in silico analysis, experimental branch-point determination and in vitro minigene assays, our study explains this mutation hot spot by a particular genomic context, including the weakness of the IVS25 natural acceptor-site and an unconventional lariat sequence localized outside the common 40 bp upstream the acceptor splice site. For each of the mutations reported here, bioinformatic tools indicated a newly created 3' splice site, of which the existence was confirmed using pSpliceExpress, an easy-to-use and reliable splicing reporter tool. Our study emphasizes the idea that combining these two complementary approaches could increase the efficiency of routine molecular diagnosis.

PMID:
29255276
PMCID:
PMC5839049
DOI:
10.1038/s41431-017-0007-0
[Indexed for MEDLINE]
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