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J Med Genet. 2016 Feb;53(2):98-110. doi: 10.1136/jmedgenet-2015-103302. Epub 2015 Oct 26.

A targeted next-generation sequencing assay for the molecular diagnosis of genetic disorders with orodental involvement.

Author information

1
Laboratoire de Génétique Médicale, INSERM U1112, Institut de génétique médicale d'Alsace, FMTS, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.
2
Plateforme de Biopuces et Séquençage, Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire and Cellulaire-Centre Européen de Recherche en Biologie et en Médecine, CNRS UMR7104, INSERM U964, Université de Strasbourg, Illkirch, France.
3
Centre de Référence des Manifestations Odontologiques des Maladies Rares, Pôle de Médecine et Chirurgie Bucco-dentaires, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg (HUS), Strasbourg, France Faculté de Chirurgie Dentaire, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.
4
Evolution et Développement du Squelette-EDS, UMR7138-SAE, Université Pierre et Marie Curie, Paris, France.
5
Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire and Cellulaire-Centre Européen de Recherche en Biologie et en Médecine, CNRS UMR7104, INSERM U964 Université de Strasbourg, Illkirch, France.
6
Laboratoire de Génétique Médicale, INSERM U1112, Institut de génétique médicale d'Alsace, FMTS, Université de Strasbourg, Strasbourg, France Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire and Cellulaire-Centre Européen de Recherche en Biologie et en Médecine, CNRS UMR7104, INSERM U964 Université de Strasbourg, Illkirch, France.
7
Faculté de Médecine, CHU de Nancy, Université de Lorraine, Vandoeuvre-Les-Nancy, France.
8
CHU de Nancy, Service d'Odontologie, Nancy, France.
9
Centre de Référence des Manifestations Odontologiques des Maladies Rares, Pôle de Médecine et Chirurgie Bucco-dentaires, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg (HUS), Strasbourg, France.
10
Faculté de Chirurgie Dentaire, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.
11
Départment d'Odontologie Pédiatrique, UFR d'Odontologie, Université de Nice Sophia-Antipolis, CHU de Nice, Nice, France URB2i-EA 4462, Paris Descartes, Paris, France.
12
Faculté de Chirurgie Dentaire, Département d'Odontologie Pédiatrique, CHU Hotel Dieu, Service d'odontologie conservatrice et pédiatrique, Nantes, France.
13
Evolution et Développement du Squelette-EDS, UMR7138-SAE, Université Pierre et Marie Curie, Paris, France Faculté de Chirurgie Dentaire, Département d'Odontologie Pédiatrique, Université Paris Descartes, Montrouge, France.
14
Institute of Human Genetics, Heidelberg University, Heidelberg, Germany.
15
Service de Consultations et Traitements Dentaires, Hospices Civils de Lyon, Faculté d'Odontologie, Université Claude Bernard Lyon1, Lyon, France.
16
Service de Génétique Clinique, CHU de Rennes, Rennes, France.
17
Faculté de Chirurgie Dentaire, CHU de Toulouse, Odontologie Pédiatrique, Université Paul Sabatier, Toulouse, France.
18
Unité Fonctionnelle d'Odontologie pédiatrique, Service d'odontologie, CHRU de Lille, Lille, France.
19
Faculté de Chirurgie Dentaire, Service d'Odontologie Conservatrice et Endodontie, CHU Nantes, Université de Nantes, France.
20
Service de Génétique, CHU Tours, Tours, France.
21
Départment d'Odontologie Pédiatrique, Université de Nice Sophia-Antipolis, CHU Nice, Nice, France.
22
Service de Génétique Médicale, CHU Nice, Nice, France.
23
Pôle de Médecine et de Chirurgie Bucco-dentaire, Hôpital Civil, HUS, Strasbourg, France.
24
Faculty of Dental Medicine, Department of Pediatric Dentistry, University Mohammed V Rabat, Morocco.
25
Pédiatrie 1, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France.
26
Département de Pédiatrie, CHU de Lyon, Lyon, France.
27
Service de génétique clinique Guy Fontaine, Centre Hospitalier Régionale Universitaire (CHRU) de Lille, Lille, France.
28
Service de Génétique Médicale, CHU de Strasbourg, Strasbourg, France.
29
Klinik für Zahnerhaltungskunde und Parodontologie, Universitats Klinikum, Freiburg, Germany.
30
Service de Génétique, Centre Hospitalier de Mulhouse, Mulhouse, France.
31
Laboratoire de Physiopathologie Orale Moléculaire INSERM UMR S1138, Centre de Recherche des Cordeliers, Universités Paris-Diderot et Paris-Descartes, Paris, France Centre de Référence des Malformations Rares de la Face et de la Cavité Buccale MAFACE, Hôpital Rothschild, Pôle d'Odontologie, Paris, France.
32
Aix-Marseille Université, UMR 7268 ADES/EFS/CNRS, APHM, Hôpital Timone, Service Odontologie, Marseille, France.
33
Laboratoire de Génétique Médicale, INSERM U1112, Institut de génétique médicale d'Alsace, FMTS, Université de Strasbourg, Strasbourg, France Service de Génétique Médicale, Centre de Référence pour les Affections Rares en Génétique Ophtalmologique, HUS, Strasbourg, France.
34
Centre de Référence des Manifestations Odontologiques des Maladies Rares, Pôle de Médecine et Chirurgie Bucco-dentaires, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg (HUS), Strasbourg, France Faculté de Chirurgie Dentaire, Université de Strasbourg, Strasbourg, France Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire and Cellulaire-Centre Européen de Recherche en Biologie et en Médecine, CNRS UMR7104, INSERM U964 Université de Strasbourg, Illkirch, France.

Abstract

BACKGROUND:

Orodental diseases include several clinically and genetically heterogeneous disorders that can present in isolation or as part of a genetic syndrome. Due to the vast number of genes implicated in these disorders, establishing a molecular diagnosis can be challenging. We aimed to develop a targeted next-generation sequencing (NGS) assay to diagnose mutations and potentially identify novel genes mutated in this group of disorders.

METHODS:

We designed an NGS gene panel that targets 585 known and candidate genes in orodental disease. We screened a cohort of 101 unrelated patients without a molecular diagnosis referred to the Reference Centre for Oro-Dental Manifestations of Rare Diseases, Strasbourg, France, for a variety of orodental disorders including isolated and syndromic amelogenesis imperfecta (AI), isolated and syndromic selective tooth agenesis (STHAG), isolated and syndromic dentinogenesis imperfecta, isolated dentin dysplasia, otodental dysplasia and primary failure of tooth eruption.

RESULTS:

We discovered 21 novel pathogenic variants and identified the causative mutation in 39 unrelated patients in known genes (overall diagnostic rate: 39%). Among the largest subcohorts of patients with isolated AI (50 unrelated patients) and isolated STHAG (21 unrelated patients), we had a definitive diagnosis in 14 (27%) and 15 cases (71%), respectively. Surprisingly, COL17A1 mutations accounted for the majority of autosomal-dominant AI cases.

CONCLUSIONS:

We have developed a novel targeted NGS assay for the efficient molecular diagnosis of a wide variety of orodental diseases. Furthermore, our panel will contribute to better understanding the contribution of these genes to orodental disease.

TRIAL REGISTRATION NUMBERS:

NCT01746121 and NCT02397824.

KEYWORDS:

Diagnostics tests; Genetic screening/counselling; Genetics; Genome-wide; Molecular genetics

PMID:
26502894
PMCID:
PMC4752661
DOI:
10.1136/jmedgenet-2015-103302
[Indexed for MEDLINE]
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