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Eur J Med Chem. 2015 Aug 28;101:367-83. doi: 10.1016/j.ejmech.2015.06.039. Epub 2015 Jun 20.

Bifunctional compounds targeting both D2 and non-α7 nACh receptors: design, synthesis and pharmacological characterization.

Author information

1
Dipartimento di Scienze Farmaceutiche, Sezione di Chimica Farmaceutica "Pietro Pratesi", Università degli Studi di Milano, Via Mangiagalli 25, 20133 Milano, Italy.
2
Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR), Istituto di Neuroscienze, Via Vanvitelli 32, 20129 Milano, Italy; Dipartimento di Biotecnologie Mediche e Medicina Traslazionale, Università degli Studi di Milano, Via Vanvitelli 32, 20129 Milano, Italy.
3
Dipartimento di Medicina Molecolare e Traslazionale, Università degli Studi di Brescia, Viale Europa 11, 25123 Brescia, Italy.
4
I.R.C.C.S. Neuromed, Istituto Neurologico Mediterraneo, Via Atinese 18, 86077 Pozzilli, Isernia, Italy; Dipartimento di Fisiologia e Farmacologia, Università di Roma La Sapienza, Piazzale A. Moro 5, 00185 Roma, Italy.
5
Dipartimento di Scienze Biomediche, Metaboliche e Neuroscienze - Sezione di Fisiologia e Neuroscienze, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia, Via G. Campi 287, 41125 Modena, Italy.
6
Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR), Istituto di Neuroscienze, Via Vanvitelli 32, 20129 Milano, Italy; Dipartimento di Biotecnologie Mediche e Medicina Traslazionale, Università degli Studi di Milano, Via Vanvitelli 32, 20129 Milano, Italy. Electronic address: c.gotti@in.cnr.it.
7
Dipartimento di Scienze Farmaceutiche, Sezione di Chimica Farmaceutica "Pietro Pratesi", Università degli Studi di Milano, Via Mangiagalli 25, 20133 Milano, Italy. Electronic address: clelia.dallanoce@unimi.it.

Abstract

We designed, prepared and tested a set of structural analogs 1-4 as new hybrid compounds by incorporating, through a common alkyl chain of variable length, the pharmacophoric elements of N-n-alkyl nicotinium salts (non-α7 nicotinic acetylcholine receptors antagonists) and of 7-hydroxy-2-(aminomethyl)chromanes (dopaminergic D2 receptor agonists). The target compounds, which were assayed in binding experiments and electrophysiological, functional and Erk1/2 activation tests, essentially combined the pharmacological profiles of their individual receptor ligands. Among the studied derivatives, hybrid 2, one of the shortest homologs, in addition to the antagonist nicotinic profile similar to the other three congeners, behaved as a high affinity ligand at the investigated heteromeric nAChRs and as a low efficacy agonist at D2Rs. These bifunctional derivatives represent novel pharmacological tools in the study of nicotine addiction.

KEYWORDS:

Bifunctional ligands; Binding affinity; D(2) receptors; Dopamine release; Electrophysiological assays; Erk phosphorylation tests; Neuronal nicotinic acetylcholine receptors; Nicotine addiction; α4β2 nAChRs

PMID:
26164842
DOI:
10.1016/j.ejmech.2015.06.039
[Indexed for MEDLINE]

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