Phthalates provide one of the most documented example evidencing how much we must be cautious when using the traditional paradigm based on extrapolation of experimental data from rodent studies for human health risk assessment of endocrine disruptors (EDs). Since foetal testis is known as one of the most sensitive targets of EDs, phthalate risk assessment is routinely based on the capacity of such compounds to decrease testosterone production by the testis or to impair masculinization in the rat during foetal life. In this paper, the well-established inhibiting effects of phthalates of the foetal Leydig cells function in the rat are briefly reviewed. Then, data obtained in humans and other species are carefully analysed. Already in January 2009, using the organotypic culture system named Fetal Testis Assay (FeTA) that we developed, we reported that phthalates might not affect testosterone production in human foetal testes. Several recent experimental studies using xenografts confirm the absence of detectable anti-androgenic effect of phthalates in the human foetal testes. Epidemiological studies led to contradictory results. Altogether, these findings suggest that phthalates effects on foetal Leydig cells are largely species-specific. Consequently, the phthalate threshold doses that disturb foetal steroidogenesis in rat testes and that are presently used to define the acceptable daily intake levels for human health protection must be questioned. This does not mean that phthalates are safe because these compounds have many deleterious effects upon germ cell development that may be common to the different studied species including human. More generally, the identification of common molecular, cellular or/and phenotypic targets in rat and human testes should precede the choice of the toxicological endpoint in rat to accurately assess the safety threshold of any ED in humans.
En toxicologie réglementaire, l’évaluation du risque sanitaire d’un perturbateur endocrinien (PE) est basée sur le paradigme traditionnel qui consiste à extrapoler à l’espèce humaine les données obtenues chez l’animal. Les phtalates fournissent un des exemples les mieux documentés montrant combien nous devons être prudents dans cette démarche. Le testicule fœtal est une cible privilégiée des PE et l’évaluation du risque sanitaire des phtalates a été construite sur la capacité de ces produits à inhiber la production testiculaire de testostérone ou à réduire la masculinisation pendant la vie fœtale chez le rat. Dans cet article, nous présentons brièvement les effets inhibiteurs bien connus des phtalates sur les fonctions des cellules de Leydig fœtales chez le rat. Puis nous détaillons les études effectuées chez l’homme et les autres espèces. Dès janvier 2009, en utilisant un système de culture organotypique original que nous avions mis au point et nommé hFeTA pour human Fetal Testis Assay, nous avons montré que les phtalates ne réduisent pas la production de testostérone par le testicule fœtal humain. En utilisant des modèles de xénogreffes, plusieurs études ont confirmé récemment l’absence d’effet antiandrogénique détectable des phtalates sur le testicule fœtal humain. Les études épidémiologiques ont conduits à des conclusions contradictoires. En définitive, l’effet des phtalates sur les cellules de Leydig fœtales est largement dépendant de l’espèce. En conséquence, on doit s’interroger sur le bien-fondé de l’utilisation actuelle de la dose minimale induisant un déficit de la stéroïdogenèse dans le testicule fœtal de rat pour définir les normes réglementaires d’exposition aux phtalates en santé humaine. Il faut noter que, bien que les phtalates semblent dépourvus d’effet antiandrogénique sur le testicule fœtal humain, ils ne sont pas sans danger puiqu’ils altèrent le développement de la lignée germinale chez l’Homme comme chez toutes les espèces étudiées. De façon plus générale, nous préconisions que l’identification de cibles moléculaires, cellulaires, et/ou phénotypiques communes au rat et à l’homme précéde le choix d’un paramètre critique utilisant le rat comme modèle en toxicologie réglementaire.
Keywords: Development; Endocrine disruptors; Foetus; Human health; Leydig cells; Masculinization; Phthalates; Reproduction; Risk assessment; Testis; Testosterone; Toxicity test.