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Hum Mol Genet. 2015 Jun 1;24(11):3038-49. doi: 10.1093/hmg/ddv053. Epub 2015 Feb 10.

Mutations in the latent TGF-beta binding protein 3 (LTBP3) gene cause brachyolmia with amelogenesis imperfecta.

Author information

1
Université de Strasbourg, Laboratoire de Génétique Médicale, INSERM UMR 1112, Faculté de Médecine, FMTS, 11 rue Humann 67000 Strasbourg, France Université de Strasbourg, Faculté de Chirurgie Dentaire, 8 rue St Elisabeth, 67000 Strasbourg, France Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Pôle de Médecine et Chirurgie Bucco-Dentaires, Reference Centre for Orodental Manifestations of Rare Diseases, CRMR, 1 place de l'Hôpital, 67000 Strasbourg, France.
2
Université de Strasbourg, Laboratoire de Génétique Médicale, INSERM UMR 1112, Faculté de Médecine, FMTS, 11 rue Humann 67000 Strasbourg, France.
3
Université de Strasbourg, Faculté de Chirurgie Dentaire, 8 rue St Elisabeth, 67000 Strasbourg, France Université de Strasbourg, Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC), CERBM, INSERM U 964, CNRS UMR 7104, 1 rue Laurent Fries, BP 10142, Illkirch 67404, France Faculty of Dentistry, Khon Kaen University, Khon Kaen, Thailand.
4
Université de Strasbourg, Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC), CERBM, INSERM U 964, CNRS UMR 7104, 1 rue Laurent Fries, BP 10142, Illkirch 67404, France.
5
Université de Strasbourg, Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC), CERBM, INSERM U 964, CNRS UMR 7104, 1 rue Laurent Fries, BP 10142, Illkirch 67404, France Université de Strasbourg, Laboratoire ICube UMR 7357, CNRS, LBGI, Strasbourg, France Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Laboratoire de Diagnostic Génétique, 1 place de l'Hôpital, 67000 Strasbourg, France.
6
Université de Strasbourg, Faculté de Chirurgie Dentaire, 8 rue St Elisabeth, 67000 Strasbourg, France Université de Strasbourg, Osteoarticular and Dental Regenerative NanoMedicine, Inserm UMR 1109, 11 rue Humann 67000 Strasbourg, France Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Pôle de Médecine et Chirurgie Bucco-Dentaires, Reference Centre for Orodental Manifestations of Rare Diseases, CRMR, 1 place de l'Hôpital, 67000 Strasbourg, France.
7
Université de Strasbourg, Faculté de Chirurgie Dentaire, 8 rue St Elisabeth, 67000 Strasbourg, France Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Pôle de Médecine et Chirurgie Bucco-Dentaires, Reference Centre for Orodental Manifestations of Rare Diseases, CRMR, 1 place de l'Hôpital, 67000 Strasbourg, France.
8
Université de Strasbourg, Faculté de Chirurgie Dentaire, 8 rue St Elisabeth, 67000 Strasbourg, France.
9
Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Service de Génétique Médicale, 1 place de l'Hôpital, 67000 Strasbourg, France.
10
Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Service de Pédiatrie 1, Endocrinologie Pédiatrique, 1 place de l'Hôpital, 67000 Strasbourg, France.
11
Université de Strasbourg, Biomaterials and Bioengineering, Inserm UMR 1121, 11 rue Humann, 67000 Strasbourg, France.
12
Department of Cell Biology, NYU Langone Medical Centre, New York, USA.
13
Center for Medical Genetics, Ghent University, Ghent University Hospital, De Pintelaan 185, Ghent 9000, Belgium.
14
Department of Medical Genetics, University of Antwerp and Antwerp University Hospital, Prins Boudewijnlaan 43, Edegem 2650, Belgium.
15
Department of Medical Genetics, Faculty of Medicine and Dentistry, University of Calgary, Alberta Children's Hospital, Calgary, AB, Canada.
16
Dentistry Division, HC/FMUSP, São Paulo, Brazil.
17
Faculté d'Odontologie, Université de Reims Champagne-Ardenne, 2 rue du Général Koenig, Reims 51100, France Laboratoire EA 4691 'BIOS', 1, rue du Maréchal Juin, Reims 51100, France.
18
Faculté d'Odontologie, Université de Reims Champagne-Ardenne, 2 rue du Général Koenig, Reims 51100, France.
19
Faculty of Dentistry, Paul Sabatier University, LU51, Pôle Odontologie, Hôpitaux de Toulouse, 3 Chemin des Maraîchers, Toulouse, France.
20
Unidade de Genética do Instituto da Criança, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - Instituto de Biociências, Universidade de São Paulo, São Paulo, Brazil and.
21
Département de Génétique - Hôpital Robert Debré, CRMR 'Anomalies du Développement & Syndromes Malformatifs', CRMR 'Déficiences Intellectuelles de Causes Rares', 48 bd Sérurier, Paris 75019, France.
22
Center for Medical Genetics, Ghent University, Ghent University Hospital, De Pintelaan 185, Ghent 9000, Belgium Department of Medical Genetics, University of Antwerp and Antwerp University Hospital, Prins Boudewijnlaan 43, Edegem 2650, Belgium.
23
Université de Strasbourg, Laboratoire de Génétique Médicale, INSERM UMR 1112, Faculté de Médecine, FMTS, 11 rue Humann 67000 Strasbourg, France Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Service de Génétique Médicale, 1 place de l'Hôpital, 67000 Strasbourg, France.
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Université de Strasbourg, Laboratoire de Génétique Médicale, INSERM UMR 1112, Faculté de Médecine, FMTS, 11 rue Humann 67000 Strasbourg, France Université de Strasbourg, Laboratoire de Génétique Médicale, INSERM UMR 1112, Faculté de Médecine, FMTS, 11 rue Humann 67000 Strasbourg, France Université de Strasbourg, Laboratoire de Génétique Médicale, INSERM UMR 1112, Faculté de Médecine, FMTS, 11 rue Humann 67000 Strasbourg, France agnes.bloch-zupan@unistra.fr.

Abstract

Inherited dental malformations constitute a clinically and genetically heterogeneous group of disorders. Here, we report on four families, three of them consanguineous, with an identical phenotype, characterized by significant short stature with brachyolmia and hypoplastic amelogenesis imperfecta (AI) with almost absent enamel. This phenotype was first described in 1996 by Verloes et al. as an autosomal recessive form of brachyolmia associated with AI. Whole-exome sequencing resulted in the identification of recessive hypomorphic mutations including deletion, nonsense and splice mutations, in the LTBP3 gene, which is involved in the TGF-beta signaling pathway. We further investigated gene expression during mouse development and tooth formation. Differentiated ameloblasts synthesizing enamel matrix proteins and odontoblasts expressed the gene. Study of an available knockout mouse model showed that the mutant mice displayed very thin to absent enamel in both incisors and molars, hereby recapitulating the AI phenotype in the human disorder.

PMID:
25669657
PMCID:
PMC4424950
DOI:
10.1093/hmg/ddv053
[Indexed for MEDLINE]
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