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Am J Hum Genet. 2014 Jul 3;95(1):113-20. doi: 10.1016/j.ajhg.2014.06.006.

Mutations in SLC13A5 cause autosomal-recessive epileptic encephalopathy with seizure onset in the first days of life.

Author information

1
Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement (TRANSLAD), Centre Hospitalier Universitaire Dijon, 21079 Dijon, France; Centre de Génétique et Centre de Référence Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs de l'Interrégion Est, Centre Hospitalier Universitaire Dijon, 21079 Dijon, France; Equipe d'Accueil 4271, Génétique des Anomalies du Développement, Université de Bourgogne, 21079 Dijon, France. Electronic address: julien.thevenon@chu-dijon.fr.
2
Service de Neurologie Pédiatrique, Hôpital de la Timone, Assistance Publique des Hopitaux de Marseille, 13005 Marseille, France; Unité Mixte de Recherche 910, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Aix-Marseille Université, 13005 Marseille, France.
3
Service de Médecine Infantile 1, Centre de Référence des Maladies Héréditaires du Métabolisme, Centre Hospitalier Universitaire Brabois-Enfants, 54511 Vandœuvre-lès-Nancy, France.
4
Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement (TRANSLAD), Centre Hospitalier Universitaire Dijon, 21079 Dijon, France; Equipe d'Accueil 4271, Génétique des Anomalies du Développement, Université de Bourgogne, 21079 Dijon, France; Laboratoire de Génétique Moléculaire, Plateau Technique de Biologie, Centre Hospitalier Universitaire Dijon, 21079 Dijon, France.
5
Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement (TRANSLAD), Centre Hospitalier Universitaire Dijon, 21079 Dijon, France; Equipe d'Accueil 4271, Génétique des Anomalies du Développement, Université de Bourgogne, 21079 Dijon, France.
6
Equipe d'Accueil 4271, Génétique des Anomalies du Développement, Université de Bourgogne, 21079 Dijon, France.
7
Département de Neurologie Pédiatrique, Hôpital Gui de Chauliac, 34295 Montpellier, France; Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Unité 1051, Institut des Neurosciences de Montpellier, 34172 Montpellier, France.
8
Genetics and Cytogenetics Department, Centre de Référence Déficiences Intellectuelles de Causes Rares, Pitié-Salpétrière, Assistance Publique des Hopitaux de Paris, 75013 Paris, France.
9
Unité de Neurologie Pédiatrique, Centre Hospitalier Universitaire Nancy, 54000 Nancy, France.
10
Service de Génétique Médicale, Centre Hospitalier Universitaire Nantes, 44000 Nantes, France.
11
Department of Genetics, Lyon University Hospital, 69000 Lyon, France; Unité Mixte de Recherche 5292, Centre National de la Recherché Scientifique, 69000 Lyon, France.
12
Service de Neurologie Pédiatrique, Hôpital de la Timone, Assistance Publique des Hopitaux de Marseille, 13005 Marseille, France; Centre d'Investigation Neurologique Adulte et Pédiatrique pour les Soins en Epileptologie, Centre Saint Paul, Hôpital Henri Gastaut, 13009 Marseille, France.
13
Centre Référent des Troubles du Langage et des Apprentissages, Hôpital d'Enfants, Centre Hospitalier Universitaire Dijon, 21079 Dijon, France.
14
Service de Génétique, Centre Hospitalier Universitaire Tours, 37000 Tours, France.
15
Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement (TRANSLAD), Centre Hospitalier Universitaire Dijon, 21079 Dijon, France; Centre de Génétique et Centre de Référence Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs de l'Interrégion Est, Centre Hospitalier Universitaire Dijon, 21079 Dijon, France.
16
Service de Pédiatrie 1, Centre Hospitalier Universitaire Dijon, 21079 Dijon, France.
17
Service d'Odontologie-Stomatologie, Centre Hospitalier Universitaire de Dijon, 21079 Dijon, France.
18
Service pédiatrie 1, Centre Hospitalier Universitaire de Strasbourg - Hôpital de Hautepierre, 67098 Strasbourg, France.
19
Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement (TRANSLAD), Centre Hospitalier Universitaire Dijon, 21079 Dijon, France; Centre de Génétique et Centre de Référence Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs de l'Interrégion Est, Centre Hospitalier Universitaire Dijon, 21079 Dijon, France; Equipe d'Accueil 4271, Génétique des Anomalies du Développement, Université de Bourgogne, 21079 Dijon, France.
20
Service de Génétique Clinique, Centre Hospitalier Universitaire Rennes, 35200 Rennes, France.
21
Unité Mixte de Recherche 910, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Aix-Marseille Université, 13005 Marseille, France.
22
Laboratoire de Génétique Médicale, Centre Hospitalier Universitaire Nancy, 54511 Vandœuvre-lès-Nancy, France.
23
Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement (TRANSLAD), Centre Hospitalier Universitaire Dijon, 21079 Dijon, France; Equipe d'Accueil 4271, Génétique des Anomalies du Développement, Université de Bourgogne, 21079 Dijon, France; Laboratoire de Génétique Moléculaire, Plateau Technique de Biologie, Centre Hospitalier Universitaire Dijon, 21079 Dijon, France. Electronic address: jean-baptiste.riviere@u-bourgogne.fr.

Abstract

Epileptic encephalopathy (EE) refers to a clinically and genetically heterogeneous group of severe disorders characterized by seizures, abnormal interictal electro-encephalogram, psychomotor delay, and/or cognitive deterioration. We ascertained two multiplex families (including one consanguineous family) consistent with an autosomal-recessive inheritance pattern of EE. All seven affected individuals developed subclinical seizures as early as the first day of life, severe epileptic disease, and profound developmental delay with no facial dysmorphism. Given the similarity in clinical presentation in the two families, we hypothesized that the observed phenotype was due to mutations in the same gene, and we performed exome sequencing in three affected individuals. Analysis of rare variants in genes consistent with an autosomal-recessive mode of inheritance led to identification of mutations in SLC13A5, which encodes the cytoplasmic sodium-dependent citrate carrier, notably expressed in neurons. Disease association was confirmed by cosegregation analysis in additional family members. Screening of 68 additional unrelated individuals with early-onset epileptic encephalopathy for SLC13A5 mutations led to identification of one additional subject with compound heterozygous mutations of SLC13A5 and a similar clinical presentation as the index subjects. Mutations affected key residues for sodium binding, which is critical for citrate transport. These findings underline the value of careful clinical characterization for genetic investigations in highly heterogeneous conditions such as EE and further highlight the role of citrate metabolism in epilepsy.

PMID:
24995870
PMCID:
PMC4085634
DOI:
10.1016/j.ajhg.2014.06.006
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