Since its widespread introduction, the hepatitis B vaccine has become an essential part of infant immunization programmes globally. The vaccine has been particularly important for countries where the incidence of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma is high. Effective treatment options for individuals with chronic hepatitis B infection were limited until 1998 when lamivudine, the first nucleoside analogue drug, was introduced. As a single treatment agent, however, lamivudine has a significant drawback: it induces lamivudine-resistant hepatitis B virus strains that may pose a risk to the global hepatitis B immunization programme. Mutations associated with drug treatment can cause changes to the surface antigen protein, the precise part of the virus that the hepatitis B vaccine mimics. However, the emergence of antiviral drug-associated potential vaccine escape mutants (ADAP-VEMs) in treated patients does not necessarily pose a significant, imminent threat to the global hepatitis B immunization programme. Nonetheless, there is already evidence that current treatment regimens have resulted in the selection of stable ADAP-VEMs. Treatment is currently intended to prevent the long-term complications of hepatitis B virus infection, with little consideration given to potential adverse public health impacts. To address individual and public health concerns, trials are urgently needed to find the optimal combination of existing drugs that are effective but do not induce the emergence of ADAP-VEMs. This paper examines the mechanism of antiviral drug-selected changes in the portion of the viral genome that also affects the surface antigen, and explores their potential impact on current hepatitis B immunization programmes.
Depuis son introduction à grande échelle, le vaccin contre l’hépatite B est devenu une composante essentielle des programmes de vaccination infantile partout dans le monde. Ce vaccin est particulièrement important pour les pays où l’incidence des carcinomes hépatocellulaires liés à une infection par le virus de l’hépatite B (VHB) est élevée. Jusqu’en 1998, date à laquelle est apparue la lamivudine, premier analogue nucléosidique, les options thérapeutiques efficaces pour traiter les individus atteints d’hépatite B chronique étaient limitées. En tant qu’agent thérapeutique unique, la lamivudine présente cependant un inconvénient notable : elle induit l’apparition de souches de VHB résistantes à la lamivudine qui risqueraient de compromettre les programmes de vaccination contre l’hépatite B à l’échelle mondiale. Les mutations associées au traitement par ce médicament peuvent entraîner des modifications au niveau des protéines antigéniques de surface, c’est-à-dire précisément dans la partie du virus qu’imite le vaccin contre l’hépatite B. Cependant, l’apparition de «mutants d’échappement au vaccin» potentiellement associés au traitement antiviral (ADAP-VEM), chez les malades traités ne représente pas nécessairement une menace importante et imminente pour le programme mondial de vaccination contre l’hépatite B. Néanmoins, il existe déjà des preuves de la sélection par les schémas thérapeutiques actuellement appliqués de mutants ADAP-VEM stables. On administre aujourd’hui le traitement pour prévenir les complications à long terme d’une infection par le VHB, en accordant peu d’attention à ses impacts négatifs éventuels sur la santé publique. Pour répondre aux préoccupations individuelles et de santé publique, il est urgent de procéder à des essais pour sélectionner une combinaison optimale de médicaments existants, qui soit efficace sans induire l’émergence de mutants ADAP-VEM. Le présent article étudie le mécanisme régissant les modifications sélectionnées par les antiviraux dans la partie du génome viral qui influe aussi sur l’antigène de surface ainsi que l’impact potentiel de ces modifications sur les programmes actuels de vaccination contre l’hépatite B.
Desde su introducción generalizada, la vacuna contra la hepatitis B se ha convertido en un elemento esencial de los programas de inmunización de los lactantes en todo el mundo. La vacuna ha sido además especialmente útil en los países con alta incidencia de carcinoma hepatocelular relacionado con el virus de la hepatitis B. Las opciones terapéuticas eficaces para las personas con hepatitis B crónica eran limitadas hasta 1998, año en que se introdujo la lamivudina, el primer análogo nucleosídico. Como tratamiento único, sin embargo, la lamivudina tiene un inconveniente importante, y es que induce la aparición de cepas de virus de la hepatitis B resistentes a ese medicamento, fenómeno que puede hacer peligrar el programa mundial de inmunización contra la hepatitis B. Las mutaciones asociadas a la farmacoterapia pueden alterar la proteína del antígeno de superficie, precisamente la parte del virus mimetizada por la vacuna contra esa hepatitis. Sin embargo, la aparición de posibles mutantes de escape de la vacuna asociados al uso de antivirales (MEV-AUAV) en los pacientes tratados no supone necesariamente una amenaza relevante e inminente para el programa mundial de inmunización contra la hepatitis B. Así y todo, existen ya datos que demuestran que los actuales regímenes terapéuticos han provocado la aparición de MEV-AUAV. El tratamiento se orienta actualmente a prevenir las complicaciones a largo plazo de la infección que causa el virus de la hepatitis B, sin considerar apenas el impacto potencial en la salud pública. A fin de responder a la inquietud que ello ha suscitado en relación con la salud individual y la salud pública, es preciso emprender urgentemente ensayos que permitan hallar la combinación óptima de medicamentos ya existentes que sean eficaces pero no induzcan la aparición de MEV-AUAV. En este artículo se estudia el mecanismo de los cambios provocados por los antivirales en la parte del genoma viral que afecta también al antígeno de superficie, y se analiza el impacto potencial en los actuales programas de inmunización contra la hepatitis B.
منذ أن أدخل لقاح التهاب الكبد بي على نطاقٍ واسع، أصبح جزءاً أساسياً من برامج تمنيع الرضّع في العالم. وللقاح أهمية خاصة في البلدان التي تعاني من معدلات انتشار مرتفعة لسرطانة الخلية الكبدية المرتبطة بالتهاب الكبد بي. وقد كانت اختيارات المعالجة الفعّالة للمصابين بالتهاب الكبد بي المزمن محدودة حتى عام 1998 حين أدخل اللاميفودين، وأهو أول دواء مضاهئ للنكليوزيد. إلا أن للاميفودين، باعتباره دواء منفرد للمعالجة، عوائق هامة؛ منها أنه يحرّض ذراري فيروس التهاب الكبد بي المقاومة للاميفودين، وهو ما يعرض البرنامج العالمي للتمنيع ضد التهاب الكبد بي للخطر. فالطفرات التي رافقت المعالجة بالدواء يمكن أن تغيّر البروتينات على سطح المستضد وهو الجزء الدقيق من الفيروس الذي يحاكيه أو يشابهه لقاح التهاب الكبد بي. ومع ذلك فإن بزوغ الطفرات الهروبية المحتملة الحدوث للقاح والتي تترافق مع المعالجة الدوائية المضادة للفيروسات لدى المرضى الذين عولجوا بتلك الأدوية لا يعني بالضرورة تهديداً هاماً ووشيكاً للبرامج العالمية للتمنيع ضد التهاب الكبد بي. ولكن هناك بيِّنات متوافرة حالياً على أن النُظُم العلاجية الراهنة قد أدت إلى انتقاء الطفرات الهروبية المحتملة الحدوث في اللقاح والتي تترافق مع المعالجة الدوائية للفيروسات. وتهدف المعالجة في الوقت الحالي للوقاية من المضاعفات الطويلة الأمد للعدوى بفيروس التهاب الكبد بي، مع إيلاء القليل من الاهتمام للتأثيرات الضائرة المحتملة على الصحة العمومية. وللتصدي لجوانب القلق لدى الأفراد وعلى صعيد الصحة العمومية، تمس الحاجة للتعرُّف على التوليفة المثلى التي تضم الأدوية الموجودة حالياً والتي تتمتع بالفعالية دون أن تحرِّض على بزوغ الطفرات الهروبية المحتملة الحدوث مع اللقاح والتي تترافق مع المعالجة الدوائية المضادة للفيروسات. ويدرس الباحثون في هذه الورقة آلية التغيرات المنتقاة في الأدوية المضادة للفيروسات والتي تطرأ على جزء من جينوم الفيروس والذي تؤثر على سطح المستضد، كما تستكشف الدراسة التأثيرات المحتملة لها على برامج التمنيع ضد التهاب الكبد بي في الوقت الحالي.