Background: Long QT syndrome (LQTS) is characterized by corrected QT interval prolongation leading to torsades de pointes and sudden cardiac death. LQTS type 2 (LQTS2) is caused by mutations in the KCNH2 gene, leading to a reduction of the rapidly activating delayed rectifier K+ current and loss of human ether-à-go-go-related gene (hERG) channel function by different mechanisms. Triggers for life-threatening arrhythmias in LQTS2 are often auditory stimuli.
Objectives: To screen KCNH2 for mutations in patients with LQTS2 on an electrocardiogram and auditory-induced syncope interpreted as seizures and sudden cardiac death, and to analyze their impact on the channel function in vitro.
Methods: The KCNH2 gene was screened for mutations in the index patients of three families. The novel mutations were reproduced in vitro using site-directed mutagenesis and characterized using the Xenopus oocyte expression system in voltage clamp mode.
Results: Novel KCNH2 mutations (Y493F, A429P and del234-241) were identified in the index patients with mostly typical LQTS2 features on their electrocardiograms. The biochemical data revealed a trafficking defect. The biophysical data revealed a loss of function when mutated hERG channels were coexpressed with the wild type.
Conclusions: In all families, at least one patient carrying the mutation had a history of seizures after auditory stimuli, which is a major trigger for arrhythmic events in LQTS2. Seizures are likely due to cardiac syncope as a consequence of mutation-induced loss of function of the rapidly activating delayed rectifier K+ current.
HISTORIQUE: Le syndrome du QT long (SQTL) se caractérise par une prolongation de l’intervalle QT corrigé entraînant des torsades de pointe et la mort subite d’origine cardiaque. Le SQTL de type 2 (SQTL2) est causé par des mutations du gène KCNH2 entraînant une réduction du courant potassique à rectification retardée et une perte de fonction du canal hERG (pour human ether-à-go-go-related gene) par le biais de différents mécanismes. Les déclencheurs des arythmies gravissimes dans le SQTL2 sont souvent des stimuli auditifs.
OBJECTIFS: Procéder au dépistage des mutations du KCNH2 chez les patients présentant un SQTL2 à l’électrocardiogramme et des syncopes induites par des stimuli auditifs se manifestant par des convulsions et la mortsubited’originecardiaqueetanalyserleurimpactsurlefonctionnement du canal hERG in vitro.
MÉTHODES: Le gène KCNH2 a fait l’objet d’analyses de mutation chez les cas de référence de trois familles. Les nouvelles mutations ont été reproduites in vitro par mutagenèse dirigée et caractérisées par la technique du potentiel imposé à un fragment de membrane (patch-clamp) à l’aide du xénope oocyte comme système d’expression.
RÉSULTATS: De nouvelles mutations du KCNH2 (Y493F, A429P et del234–241) ont été identifiées chez les cas indicateurs présentant les caractéristiques typiques du SQTL2 à l’électrocardiogramme. Les données biochimiques ont révélé des anomalies du transport. Les données biophysiques ont révélé un ralentissement fonctionnel en présence de coexpression des canaux hERG mutés et sauvages.
CONCLUSIONS: Chez toutes les familles, au moins un patient porteur de la mutation avait des antécédents de convulsions consécutives à des stimuli auditifs constituant un déclencheur important des arythmies dans le SQTL2. Les convulsions sont probablement attribuables à une syncope cardiaque, elle-même due à une dysfonction induite par des mutations du courant potassique à rectification retardée.