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Genetic Alliance; The New York-Mid-Atlantic Consortium for Genetic and Newborn Screening Services. Cómo entender la genética: Una guía para pacientes y profesionales médicos en la región de Nueva York y el Atlántico Medio. Washington (DC): Genetic Alliance; 2009 Jul 8.

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Cómo entender la genética: Una guía para pacientes y profesionales médicos en la región de Nueva York y el Atlántico Medio.

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Capítulo 2Diagnóstico de una enfermedad genética

Los avances en el estudio de los mecanismos de la genética en lo relacionado con las enfermedades permiten el desarrollo de pruebas de diagnóstico precoz, nuevos tratamientos o intervenciones para evitar la manifestación de la enfermedad o para minimizar su gravedad. Este capítulo brinda información sobre la importancia de los síntomas clínicos que pueden indicar una enfermedad genética, los antecedentes familiares, las diferentes aplicaciones de las pruebas genéticas y los diferentes tipos de enfermedades genéticas.

Las mutaciones pueden ser heredadas o pueden desarrollarse como respuesta a factores negativos del medio ambiente como virus o toxinas. El objetivo principal de este manual es usar esta información para tratar, curar y, de ser posible, prevenir el desarrollo de enfermedades.

2.1 ANTECEDENTES Y EXÁMENES FÍSICOS

El diagnóstico de enfermedades genéticas implica un examen clinic integral que consta de tres elementos principales:

1.

examen físico;

2.

antecedentes familiares detallados; y

3.

pruebas clínicas y de laboratorio (si corresponde y si están disponibles).

Si bien un médico general o de cabecera no siempre tiene la capacidad de determinar el diagnóstico definitivo de una enfermedad genética, su función es esencial en recopilar los detalles de los antecedentes familiares, evaluar la posibilidad del desarrollo de una enfermedad genética tras un diagnóstico diferencial, ordenar las pruebas médicas necesarias y, si es adecuado, remitir al paciente a un especialista en genética si está disponible.

2.2 ALERTAS QUE INDICAN ENFERMEDADES GENÉTICAS

Existen varios factores que indican la posibilidad de una enfermedad genética en un diagnostic diferencial. Uno de los factores principales es la detección de una afección común entre los miembros de una familia tras analizar los antecedentes familiares (consulte el Capítulo 3, Reconstrucción del árbol genealógico y de los antecedentes familiares). La repetición de incidencias o condiciones como múltiples abortos espontáneos, niños nacidos muertos o muertes infantiles en más de un miembro de la familia (en particular, en parientes de primer grado) puede ser un signo de enfermedad genética. Además, los antecedentes familiares de afecciones comunes en adultos (como enfermedades cardíacas, cáncer o demencia) que se dan en dos o más miembros de una familia a edades relativamente tempranas también pueden indicar una predisposición genética.

Otros síntomas clínicos que pueden indicar enfermedades genéticas son retrasos en el desarrollo, retrasos mentales o defectos congénitos. Las dismorfologías (condiciones físicas anormales) y los problemas de crecimiento pueden sugerir un trastorno genético. Si bien estas condiciones clínicas pueden ser causadas por diferentes factores, el componente genético debe tenerse en cuenta como parte del diagnóstico diferencial, más aún cuando el paciente manifiesta diferentes aspectos clínicos que en conjunto indican la presencia de un syndrome (como un retraso mental, rasgos faciales anormales o defectos cardíacos). Algunos rasgos físicos como ojos caídos u ojos bien separados entre sí, dedos cortos o grandes estaturas pueden aparentar ser únicos o distinguirse de otras personas. Si bien estos simples rasgos no necesariamente sugieren la presencia de una enfermedad genética para el médico de cabecera, un especialista en genética puede evaluarlos y ayudar a detectar una afección heredada.

A pesar de que la mayoría de las enfermedades genéticas aparecen durante la niñez, no se debe descartar su presencia en adolescentes o adultos. Las enfermedades genéticas pueden pasar desapercibidas por años hasta que un evento como la pubertad o el embarazo desencadena la aparición de los síntomas o la acumulación de metabolitos tóxicos da lugar a la aparición de la enfermedad más adelante en la vida.

2.3 USOS DE LAS PRUEBAS GENÉTICAS

Las pruebas genéticas pueden usarse con diferentes propósitos, algunos de los cuales se mencionan en la Tabla 2.1.

Tabla 2.1 Usos de las pruebas genéticas
Detección sistemática neonatal
Prueba de detección de portadores
Diagnóstico prenatal
Diagnóstico/Pronóstico
Análisis predictivo/de predisposición

La detección sistemática o tamizaje neonatal es la prueba genética más realizada. (Para obtener más información sobre la detección sistemática neonatal, consulte el Capítulo 4). A la mayoría de los recién nacidos en los Estados Unidos se les realiza una detección sistemática de diferentes enfermedades genéticas. Gracias a la detección oportuna de estas enfermedades, se pueden realizar intervenciones para prevenir la aparición de los síntomas o minimizar la gravedad de la enfermedad.

Las pruebas de detección de portadores pueden ayudar a las parejas a saber si son portadores, y en tal caso, el riesgo de transmisión a sus hijos, del alelo (variante de un mismo gen) de una enfermedad recesiva como la fibrosis quística, la anemia falciforme o la enfermedad de Tay‐Sachs. Por lo general, se recomienda este tipo de pruebas a aquellas personas que tienen antecedentes familiares de trastornos genéticos o a los miembros de un grupo étnico con un mayor riesgo de contraer ciertas enfermedades genéticas. Al realizar la prueba a ambos progenitores, se puede determinar si la pareja tiene probabilidades de tener un hijo con una enfermedad genética en particular.

Las pruebas de diagnóstico prenatal sirven para detectar modificaciones en los genes o los cromosomas de un feto. Este tipo de pruebas se recomienda a las parejas que presentan un mayor riesgo de tener un bebé con un trastorno genético o cromosómico. Para realizar la prueba, se puede obtener una muestra de tejido a través de amniocentesis o la vellocidad corial (consulte el Anexo H).

• Las pruebas genéticas pueden usarse para confirmar un diagnóstico en un individuo que presenta ciertos síntomas o para monitorear el pronóstico de una enfermedad o la respuesta a un tratamiento médico (consulte el Anexo G).

Las pruebas predictivas o de predisposición sirven para identificar a las personas con riesgo de una enfermedad antes de la aparición de los síntomas. Estas pruebas son muy útiles cuando una persona tiene antecedentes familiares de una enfermedad en particular y existe un método de intervención disponible para prevenir la aparición de dicha enfermedad o para minimizar su gravedad. Las pruebas predictivas sirven para identificar las mutaciones que aumentan el riesgo que una persona desarrolle una enfermedad de origen genético, como es el caso de algunos tipos de cáncer.

2.4 TIPOS DE PRUEBAS GENÉTICAS

Actualmente se usan diferentes métodos en los laboratorios de pruebas genéticas. El tipo de prueba depende del tipo de anomalía que se esté evaluando. Por lo general, hay tres tipos de pruebas genéticas disponibles: citogenéticas, bioquímicas y moleculares.

2.4.1 Pruebas citogenéticas:

La citogenética implica la evaluación de todos los cromosomas para detectar anomalías. Los cromosomas de las células humanas en división pueden analizarse sin problema bajo un microscopio. Los glóbulos blancos, particularmente los linfocitos T, son las células más disponibles y más accesibles para análisis citogenéticos ya que pueden obtenerse fácilmente de la sangre y se dividen rápidamente en un cultivo celular. Las células de los tejidos como la médula ósea (para la leucemia), el líquido amniótico (para el diagnóstico prenatal) y las biopsias de otros tejidos también se pueden cultivar para realizar análisis citogenéticos. Tras varios días de cultivo celular, los cromosomas se fijan, se distribuyen en las laminas portaobjetos de microscopio y finalmente se tiñen. Los métodos de teñido para los análisis de rutina permiten identificar a los cromosomas en forma individual. Los diferentes patrones de bandas de cada cromosoma revelados por el teñido permiten analizar cada una de las estructuras cromosómicas.

2.4.2 Pruebas bioquímicas:

La enorme cantidad de reacciones bioquímicas que ocurre a diario en las células require diferentes tipos de proteínas. Por lo tanto, hay diferentes tipos de proteínas como enzimas, transportadores, proteínas estructurales, proteínas reguladoras y hormonas que cumplen diferentes funciones. La mutación de cualquier tipo de proteína puede causar una enfermedad si esta mutación no permite que la proteína funcione correctamente. (Consulte la Tabla 2.2 para ver los tipos de alteraciones proteicas que pueden causar enfermedades).

Tabla 2.2 Tipos de cambios en las proteínas que provocan alteraciones en sus funciones
Ausencia de proteína
Demasiada o muy poca proteína producida
Componente proteico con pliegue anormal
Alteración en la ubicación activa o en otra región crítica
Proteína modificada incorrectamente
Proteína ubicada incorrectamente (acumulación de proteínas)
Proteína constituida incorrectamente

Las pruebas clínicas para detectar una enfermedad bioquímica usan técnicas que analizan las proteínas pero no los genes. Las pruebas pueden usarse para medir directamente la actividad de una proteína (enzima), el nivel de metabolitos (medición indirecta de la actividad de una proteína) y el tamaño o la cantidad de proteínas (proteínas estructurales). Para estas pruebas se necesita una muestra de tejido que contenga la proteína, por lo general, en la sangre, la orina, el líquido amniótico o el liquid cerebroespinal. Dado que las proteínas son menos estables que el ADN y pueden degradarse más rápido, las muestras deben tomarse y almacenarse en forma adecuada y luego trasladarse rápidamente según las instrucciones del laboratorio.

2.4.3 Pruebas moleculares

Para las pequeñas mutaciones de ADN, las pruebas directas del ADN suelen ser el método más eficaz, especialmente si la función de la proteína es desconocida y no se puede desarrollar una prueba bioquímica. Las pruebas de ADN se pueden realizar en cualquier muestra de tejido, incluso con muestras muy pequeñas. Las pruebas moleculares representan un gran desafío ya que algunas enfermedades genéticas pueden estar relacionadas con un gran número de mutaciones diferentes. Por ejemplo, más de 1,000 mutaciones en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR, por sus siglas en inglés) puede causar la fibrosis quística (CF, por sus siglas en inglés). No sería práctico examinar de rutina toda la secuencia del gen CFTR para identificar la mutación causante, ya que el gen tiene una gran longitud. Sin embargo, dado que la mayoría de los casos de CF surgen como consecuencia de aproximadamente 30 mutaciones, primero se evalúa este grupo más pequeño de mutaciones y luego se realiza un examen más global. (Para obtener más información acerca de los métodos de pruebas genéticas, consulte el Anexo I).

BIBLIOGRAFÍA

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  5. Thompson MW, McInnes RR, Willard HF. Thompson & Thompson: Genetics in Medicine, 5th Edition. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 1991.
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