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Genetic Alliance; The New York-Mid-Atlantic Consortium for Genetic and Newborn Screening Services. Cómo entender la genética: Una guía para pacientes y profesionales médicos en la región de Nueva York y el Atlántico Medio. Washington (DC): Genetic Alliance; 2009 Jul 8.

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Cómo entender la genética: Una guía para pacientes y profesionales médicos en la región de Nueva York y el Atlántico Medio.

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Capítulo 1Genética 101

La mayoría de las enfermedades y rasgos humanos tiene un component genético que puede ser heredado o influenciado por factores de conducta como el ejercicio. Los componentes genéticos también pueden modificar la respuesta del cuerpo ante factores del medio ambiente como las toxinas. Es importante entender los conceptos básicos de la genética humana y la función de los genes, la conducta y el medio ambiente para recopilar y aplicar de manera adecuada la tecnología y la información genética y genómica en los cuidados clínicos. Esto también es importante para mejorar el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades. Este capítulo ofrece información esencial sobre los conceptos básicos de la genética, como la estructura de las células, las bases moleculares y bioquímicas de las enfermedades, los tipos principales de enfermedades genéticas, las leyes de la herencia y el impacto de la variación genética.

1.1 CÉLULAS, GENOMAS, ADN Y GENES

La célula es la unidad funcional y estructural básica de todo organismo vivo. Las instrucciones necesarias para dirigir las actividades están contenidas dentro de la secuencia del ADN (ácido desoxirribonucleico). El ADN de todo organismo está formado por las mismas unidades químicas (bases) llamadas adenina, timina, guanina y citosina que se abrevian A, T, G y C. En las cadenas de ADN complementario, A coincide con T, y C con G para formar los pares de bases. El genoma humano (el contenido completo de material genético en una célula) se agrupa en unidades grandes llamadas cromosomas, moléculas separadas físicamente cuya longitud varía entre 50 y 250 millones de pares de bases. Las células humanas contienen dos grupos de cromosomas, uno heredado del padre y otro de la madre. Una célula normal contiene 23 pares de cromosomas, de los cuales 22 son autosomas (del 1 al 22) y un par son cromosomas sexuales (XX o XY). Sin embargo, por lo general, el esperma y el óvulo contienen la mitad del total del material genético: solo una copia de cada cromosoma.

Cada cromosoma contiene muchos genes, las unidades básicas funcionales y físicas de la herencia genética. Los genes son secuencias específicas de las bases que codifican las instrucciones para formar proteínas. La secuencia del ADN es la disposición longitudinal específica de las bases en la cadena de ADN (por ejemplo, ATTCCGGA). Cada gen tiene una secuencia de ADN específica. Los genes representan solo el 29 por ciento del genoma humano; el resto está formado por regiones no codificadas, cuyas funciones pueden ser, entre otras, brindar una integridad estructural a los cromosomas y determinar dónde, cuándo y cuántas proteínas se producen. Se calcula que el genoma humano contiene entre 20,000 y 25,000 genes.

Si bien cada célula contiene un complemento de ADN completo, las células usan los genes en forma selectiva. Por ejemplo, los genes activos en una célula del hígado son diferentes a los genes activos en una célula del cerebro porque cada célula realiza funciones diferentes y, por lo tanto, necesita proteínas diferentes. Se pueden activar diferentes genes durante el desarrollo o como respuesta a un estímulo externo como una infección o el estrés.

1.2 TIPOS DE ENFERMEDADES GENÉTICAS

Muchas enfermedades, por no decir la mayoría, son causadas o influenciadas por factores genéticos. Los genes determinan, a través de las proteínas que codifican, el grado de eficacia con que se metabolizan los alimentos y los productos químicos, y se detoxifican las toxinas y la fuerza con que se atacan las infecciones. Las enfermedades genéticas pueden clasificarse en tres grandes grupos: monogénicas, cromosómicas o multifactoriales.

Los cambios en la secuencia del ADN de un solo gen, proceso conocido como mutaciones, pueden causar miles de enfermedades. Un gen puede mutar de muchas formas y causar una proteína alterada que es incapaz de funcionar correctamente. La mutación genética más común incluye un cambio o una "lectura errónea" en una sola base dentro del ADN. Otras mutaciones incluyen la pérdida (eliminación) o aumento (duplicación o inserción) de una o varias bases. La proteína alterada puede retener algunas funciones normales, pero su capacidad queda reducida. En otros casos, la proteína puede quedar totalmente inhabilitada por la mutación o bien adquirir una función completamente nueva y perjudicial. El resultado de una mutación en particular no solo depende del modo en que se altera la función de la proteína sino también de la importancia que tiene dicha proteína en la supervivencia. Otro tipo de mutación, conocida como polimorfismo, son variaciones naturales en la secuencia del ADN que no tienen consecuencias adversas y que solo manifiestan las diferencias entre los individuos.

Además de las mutaciones de los genes simples, las enfermedades genéticas pueden desencadenarse por mutaciones mayores en los cromosomas. Las anomalías en los cromosomas pueden resultar de la variación en la cantidad total normal de cromosomas o en la estructura física normal de un cromosoma. El tipo más común de anomalía en los cromosomas se conoce como aneuploidía y representa una anomalía en la cantidad de cromosomas, ya sea un cromosoma más o uno menos de lo normal. Un cariotipo normal (la serie completa de cromosomas) contiene 46 cromosomas con el par cromosómico sexual XX (femenino) o XY (masculino). Las anomalías cromosómicas de estructura incluyen pérdidas, duplicaciones, inserciones, inversiones o translocaciones de un segmento cromosómico. (Consulte el Anexo F para ver más información sobre las anomalías cromosómicas.)

Las enfermedades multifactoriales resultan de una combinación compleja de factores genéticos, del medio ambiente y de conducta. Algunos ejemplos de estas enfermedades son espina bífida, diabetes y enfermedades cardíacas. A pesar de que las enfermedades multifactoriales pueden ser recurrentes en las familias, algunas mutaciones como el cáncer pueden adquirirse a lo largo de la vida de un individuo. Todos los genes funcionan dentro de un contexto ambiental y de comportamiento. Las alteraciones en costumbres o el medio ambiente tales como dieta, ejercicio, exposición a agentes tóxicos o medicamentos, todas pueden influenciar los rasgos genéticos.

1.3 LEYES DE LA HERENCIA GENÉTICA

Las leyes básicas de la herencia genética sirven para entender los patrones en la transmission de enfermedades. Por lo general, las enfermedades monogénicas se transmiten cumpliendo uno de varios patrones, según la ubicación del gen (si está en los cromosomas 1 a 22 o en el X y Y) y si se requieren una o dos copias normales del gen para una actividad proteica normal. Hay 5 modos básicos de transmisión hereditaria de una enfermedad monogénica: autosómico dominante, autosómico recesivo, X dominante, X recesivo o mitocondrial. (Consulte el siguiente diagrama).

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1.4 VARIACIONES GENÉTICAS

Todos los individuos tienen el 99.9% de su composición genética idéntica. Las variaciones en la secuencia del ADN, o variación genética entre los individuos es lo que explica algunas de las diferencias entre ellos, como por ejemplo, los rasgos físicos o el nivel de riesgo de desarrollar ciertas enfermedades. Las mutaciones y los polimorfismos son ejemplos de variación genética. Aunque las mutaciones están por lo general relacionadas con las enfermedades y son relativamente escasas, los polimorfismos son más frecuentes y sus consecuencias clínicas no son tan claras. Los polimorfismos de un solo nucleotide (SNP, por sus siglas en inglés, pronunciado "snips") son variaciones en la secuencia de ADN que ocurren cuando se altera un solo nucleótido. Los SNP ocurren cada 100‐300 bases a lo largo del genoma humano de 3 mil millones de bases. Un solo individuo puede tener millones de SNP.

Si bien algunas variaciones genéticas pueden causar o modificar el riesgo de enfermedad, otras variaciones no aumentan el riesgo y representan una modificación neutra. Por ejemplo, las variaciones genéticas de un solo gen determinan los diferentes tipos de sangre: O, A, B o AB. Comprender la importancia clínica de las variaciones genéticas es un proceso complicado, ya que nuestros conocimientos son limitados en cuanto al tipo de genes involucrados en una enfermedad o afección en particular y a las interacciones del tipo gen‐gen o gen‐costumbremedio ambiente relacionadas con las enfermedades crónicas y complejas. Las nuevas tecnologías permiten detectar las variaciones genéticas de forma más rápida y precisa en cientos o miles de genes durante un mismo proceso.

BIBLIOGRAFÍA

Department of Energy, Human Genome Project Education Resources www.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/education/education.shtml

Genetics Home Reference www.ghr.nlm.nih.gov

National Human Genome Research Institute www.genome.gov/health

Online Mendelian Inheritance in Man www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=omim

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