The new treatments of spinal muscular atrophy (SMA) due by SMN1 gene deletions are reviewed. There are several ways to increase the protein SMN, its activity and persistence in the tissues. Neuroprotective drugs as olesoxime or riluzole, and drugs acting by epigenetic mechanisms, as histone deacetylase inhibitors, have shown positive effects in preclinical studies but no clear efficacy in clinical trials. They might give in the future added benefits when used associated to other genetic modifying drugs. The best improvements in murine models of SMA and in clinical trials have been reached with antisense oligonucleotides, drugs that modify the splicing of SMN2, and they are expected to get better in the near future. Nusinersen, a methoxi-ethyl phosphotioate antisense oligonucleotide has recently approved for treatment of patients with SMA type 1 after having proved its efficacy in clinical trial phase 3. The results of nusinersen are reviewed. New modifications of antisense oligonucleotides with better access to brain, spinal cord and peripheral tissues are on the way. There are data of the efficacy of the genetic therapy with SMN1 gene through adenoassociated virus, now in phase 1 trial. A constant feature of these new treatments is that the earlier the treatment, the best are the results, and they are even better in presymptomatic stage. The general standards of care, particularly nutrition and respiratory management are needed in order to reach optimal results with the new therapies.
Title: Posibilidades de tratamiento en la atrofia espinal infantil.
Se revisan los nuevos tratamientos de la atrofia muscular espinal (AME) producida por delecion del gen SMN1. Se describen las diferentes posibilidades de incrementar la proteina SMN, de su actividad y persistencia en el organismo. Farmacos neuroprotectores, como olesoxime y riluzol, y farmacos que actuan epigeneticamente, como inhibidores de histona deacetilasa, han mostrado cierto efecto positivo en fases preclinicas pero no han conseguido eficacia en los ensayos clinicos. Podrian proporcionar en un futuro un beneficio añadidos a otros farmacos modificadores geneticos. Los mayores cambios en estudios de modelos del raton SMA y en fases clinicas se han encontrado con oligonucleotidos antisentido que modifican el splicing del gen SMN2, y se espera que mejoren en el futuro proximo. Recientemente se ha aprobado el nusinersen, un metoxietilo fosforotioato-oligonucleotido antisentido, para uso en pacientes con AME de tipo I una vez demostrada su eficacia en pacientes en el ensayo en fase 3. Se revisan los resultados de este farmaco. Estan en marcha modificaciones de oligonucleotidos antisentido que amplien la liberacion en el sistema nervioso y en tejidos perifericos. Hay datos que sugieren eficacia de la terapia genica introduciendo el gen SMN1 mediante virus adenoasociados, actualmente en fase clinica 1. Una constante en estos nuevos tratamientos es que los resultados se optimizan en las etapas precoces de la enfermedad y, mejor aun, en estadio presintomatico. Se subraya la importancia de los cuidados generales optimos, especialmente nutricionales y respiratorios, para conseguir los mejores resultados con las nuevas terapias.