Breast cancer is the most common cancer among women. Up to 75% of breast cancers express the estrogen receptor (ER)α and/or the progesterone receptor (PR). Patients with hormone receptor-positive metastatic breast cancer are typically treated with endocrine therapy. Yet, not all patients with metastatic breast cancer respond to endocrine treatments and are considered to have primary (de novo) resistance. Furthermore, all patients who initially respond to endocrine treatment will eventually develop acquired resistance. Several mechanisms have been linked to the development of endocrine resistance, including reduced expression of ERα, altered regulation of the ER pathway, and activation of various growth factor signaling pathways, among them the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt/mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling pathway. This pathway is involved in critical processes including cell survival, proliferation, and angiogenesis, and plays a central role in breast cancer development. Recent laboratory and clinical data implicate this pathway as mediating endocrine resistance, and agents directed against critical components of this pathway are either already approved for clinical use in breast cancer patients or are currently being tested in clinical trials. In this review, we describe the interaction between the PI3K/Akt/mTOR pathway and the ER cascade, its role in mediating endocrine resistance, and the clinical implications of this interaction.
Brustkrebs ist bei Frauen die am häufigsten auftretende Krebsart. Bis zu 75% der Mammakarzinome exprimieren den Östrogenrezeptor (ER)a und/oder den Progesteronrezeptor (PR). Patienten mit Hormonrezeptor-positivem metastatischem Brustkrebs werden typischerweise mit einer endokrinen Therapie behandelt. Jedoch sprechen nicht alle Patienten mit metastatischem Brustkrebs auf die endokrine Therapie an und man geht davon aus, dass sie eine primäre (De-novo-)Resistenz aufweisen. Außerdem entwickeln alle Patienten, die zunächst auf eine endokrine Therapie ansprechen, schließlich eine erworbene Resistenz. Verschiedene Mechanismen sind mit der Entwicklung der endokrinen Resistenz in Verbindung gebracht worden, dazu gehören eine reduzierte Expression des ERα, eine veränderte Regulation des ER-Signalwegs und die Aktivierung verschiedener Wachstumsfaktor-Signalwege wie z.B. der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)/Akt/mammalian Target of Rapamycin (mTOR)-Signalweg. Dieser Signalweg ist an wichtigen Prozessen wie dem Überleben und der Proliferation von Zellen sowie der Angiogenese beteiligt und spielt bei der Entstehung von Brustkrebs eine zentrale Rolle. Neueste Labor- und klinische Daten legen nahe, dass dieser Signalweg die endokrine Resistenz vermittelt. Gegen ausschlaggebende Komponenten dieses Signalweges gerichtete Wirkstoffe sind entweder schon für die klinische Anwendung bei Brustkrebspatientinnen zugelassen oder werden gerade in klinischen Studien getestet. In diesem Übersichtsartikel beschreiben wir die Interaktion zwischen dem PI3K/Akt/mTOR-Signalweg und der ER-Kaskade, ihre Rolle bei der Vermittlung der endokrinen Resistenz und die klinische Bedeutung dieser Interaktion.
Keywords: Endocrine resistance; Estrogen receptor; Hormone receptor-positive breast cancer; PI3K/mTOR pathway.