Background: With diminishing antimicrobial potency, the choice of effective empirical therapy has become more challenging. Thus, the pharmacodynamic evaluation of potential therapies is essential to identify optimal agents, doses and administration strategies.
Methods: Monte Carlo simulation was conducted for standard and/or prolonged infusion regimens of cefepime, ceftazidime, ceftriaxone, ciprofloxacin, doripenem, ertapenem, meropenem and piperacillin/tazobactam. Minimum inhibitory concentrations were obtained for Escherichia coli (n=64 respiratory isolates), Enterobacter cloacae (n=53), Klebsiella pneumoniae (n=75) and Pseudomonas aeruginosa (n=273) throughout Canada. The cumulative fraction of response (CFR) was calculated using bactericidal targets for each regimen against each species. A CFR ≥90% was defined as optimal.
Results: All cefepime, doripenem, ertapenem and meropenem regimens achieved optimal exposures against Enterobacteriaceae, whereas target attainment was organism and dose dependent for the other agents. Prolonged infusion doripenem and meropenem 1 g and 2 g every 8 h, along with standard infusion doripenem and meropenem 2 g every 8 h, were the only regimens to attain optimal exposures against P aeruginosa. Ciprofloxacin had the lowest CFR against P aeruginosa, followed by cefepime. Among the P aeruginosa isolates collected in the intensive care unit (ICU) compared with the wards, differences of 0.5% to 10% were noted in favour of non-ICU isolates for all agents; however, marked differences (10% to 15%) in CFR were observed for ciprofloxacin in favour of ICU isolates.
Conclusion: Standard dosing of cefepime, doripenem, ertapenem and meropenem has a high likelihood of obtaining optimal pharmacodynamic indexes against these Enterobacteriaceae. For P aeruginosa, aggressive treatment with high-dose and/or prolonged infusion regimens are likely required to address the elevated resistance rates of respiratory isolates from Canada.
HISTORIQUE :: Puisque la puissance des antimicrobiens diminue, il est plus difficile de choisir une thérapie empirique efficace. Il est donc essentiel de procéder à l’évaluation pharmacodynamique des thérapies potentielles afin de déterminer les agents optimaux, les doses et les stratégies d’administration.
MÉTHODOLOGIE :: Les chercheurs ont procédé à une simulation de Monte Carlo sur des schémas standards ou prolongés de perfusion de céfépime, de ceftazidime, de ceftriaxone, de ciprofloxacine, de doripénem, d’ertapénem, de méropénem et de pipéracilline-tazobactam. Ils ont obtenu les concentrations inhibitrices minimales à l’égard de l’Escherichia coli (n=64 isolats respiratoires), de l’Enterobacter cloacae (n=53), du Klebsiella pneumoniae (n=75) et du Pseudomonas aeruginosa (n=273) partout au Canada. Ils ont calculé la fraction cumulative de réponse (FCR) au moyen des cibles bactéricides de chaque posologie contre chaque espèce. La FCR optimale était définie comme égale ou supérieure à 90 %.
RÉSULTATS :: Toutes les posologies de céfépime, de doripénem, d’ertapenem et de méropénem ont assuré une exposition optimale contre les entérobactériacées, mais pour ce qui est des autres agents, l’atteinte de la cible était fonction de l’organisme et de la dose. Les seules posologies à garantir une exposition optimale contre le P aeruginosa étaient une perfusion prolongée de 1 g et de 2 g de doripénem et de méropénem toutes les huit heures, ainsi qu’une perfusion standard de 2 g de doripénem et de méropénem toutes les huit heures. La ciprofloxacine présentait la FCR la plus faible contre le P aeruginosa, suivie de la céfépime. Parmi les isolats de P aeruginosa prélevés à l’unité de soins intensifs (USI) par rapport à ceux prélevés dans les unités d’hospitalisation, ils ont remarqué des différences de 0,5 % à 10 % en faveur des isolats prélevés hors de l’USI pour tous les agents. Cependant, ils ont observé des différences marquées (10 % à 15 %) de la FCR de la ciprofloxacine en faveur des isolats prélevés à l’USI.
CONCLUSION :: La dose standard de céfépime, de doripénem, d’ertapénem et de méropénem s’associe à une forte probabilité d’indices pharmacodynamiques optimaux contre ces entérobactériacées. Dans le cas du P aeruginosa, un traitement dynamique au moyen de fortes doses ou de perfusions prolongées s’imposera peut-être pour contrer le taux de résistance élevé des isolats respiratoires du Canada.
Keywords: Canada; Gram negative; Monte Carlo simulation; Pharmacodynamics; Respiratory.